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分子对接技术在中药研究中的应用

2014年1月第21卷第1期 中国中医药信息杂志 ·123·

·综述·

分子对接技术在中药研究中的应用

任洁,魏静

天津大学药物科学与技术学院,天津市“现代药物传递及功能高效化”重点实验室,天津 300072

关键词:分子对接;中药;先导化合物;靶点;综述 DOI:10.3969/j.issn.1005-5304.2014.01.043

中图分类号:R285 文献标识码:A 文章编号:1005-5304(2014)01-0123-03

中药具有作用平稳、毒副作用小及耐受性高等特点,在临床治疗中发挥越来越重要的作用,因此,中药研发正在成为一种世界性潮流。一方面,科研人员把越来越多的注意力从化学合成药转向天然药物,希望从天然产物中开发出更为安全有效的新药;另一方面,中药成分复杂,其药理作用呈现多靶点、多作用的特点。因此,科学阐述中药药效物质基础和作用机理成为中药研究的重要方向,也是中药现代化亟待突破的瓶颈问题。近年来,研究人员在不断探索新颖、可靠的方法来推动中药研究领域的发展,如分子生物色谱、中药血清药物化学和血清药理学、代谢组学、计算机辅助药物设计(CADD)、模糊数学及分子烙印技术等

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为从天然产物中发现先导化合物提供了有价值的线索。

分子对接虚拟筛选技术的主要思路是针对某一个或多个与目标疾病相关的靶标蛋白,对中药化学成分和天然产物数据库进行虚拟筛选,根据对接后的得分结果,寻找与靶标蛋白具有特异作用的候选化合物,然后进行生物活性检测,最终筛选出具有活性的先导化合物。分子对接虚拟筛选方法提高了化学活性评价的效率和先导化合物发现的导向性,为进一步挖掘中药资源提供了新方法。

目前已开发出的中药有效成分三维结构数据库有中药化学数据库(TCMD)和中国天然产物数据库(CNPD)。这2个数据库成为虚拟筛选活性化合物的重要工具,被应用于先导化合物的设计,并且取得了不少成功实例。部分研究针对单一靶标,从中药活性成分中筛选其先导化合物,如以RhlR受体为靶点的细菌群体感应抑制剂的开发、针对Ku86受体的DNA修复阻断剂类抗癌药的筛选与设计、Src激酶以及肿瘤坏死因子-α抑制剂的研发。Tou等根据对接结果,从TCMD中筛选出3个潜在的Src激酶抑制剂,其中2个中药候选物与受体之间的对接方式与已上市的抑制剂类似,它们可以作为候选物进行后续的生物活性研究。有研究通过分子对接软件从黄酮类化合物中筛选天然产物类的环氧化酶-2(COX-2)抑制剂,结果有9个黄酮类化合物与COX-2的结合情况优于底物花生四烯酸与COX-2的相互作用;体外活力检测结果提示矢车菊黄素和木犀草素具有潜在COX-2抑制作用。吴氏等

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。尤其CADD因其直观、便捷和高效的特点而成

为药物研发领域十分活跃的一部分,已渗透到药物设计进程的各个环节,并逐渐地成为连接中药与现代化的重要纽带。其中,分子对接技术作为较为完善的药物设计方法,在研究中药的关键问题方面也开始展现出优势。分子对接技术从已知结构的受体和配体出发,按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则,进行分子间相互作用的识别,并预测2个分子之间最佳的结合模式。笔者现以分子对接技术在中药研发中的应用为基础,讨论分子对接技术在先导化合物的发现、中药有效成分潜在靶标及作用机制的探索、中药复方药理机制的研究三方面的应用进展,说明分子对接技术在中药研发领域的重要价值和潜在优势。 1 先导化合物的发现

天然产物一直是先导化合物和药物的主要来源,为开发出更为安全有效的新药,天然药物成为新药研发的重点关注对象。我国中药资源丰富,临床应用历史悠久,在疾病防治和保健的应用中积累的药用信息 基金项目:国家自然科学基金(81273308) 通讯作者:魏静,E-mail:betty_wj@http://www.mianfeiwendang.com

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将一些具有治疗心血管病功效的中

药,如钩藤、黄芪、益母草等,与血管紧张素Ⅱ 1型(AT1)受体进行对接筛选,提出活性成分与AT1受体结合方式,从分子层面阐释其治病机理。

中药通过多组分、多靶标发挥其临床疗效,因此,针对疾病的多个相关靶标进行数据库筛选,便于寻找

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